Il DNA sembra aver protetto la seconda persona dall'Alzheimer precoce

Sep 20, 2023

Di Andrew Joseph 15 maggio 2023

Per la seconda volta in una famiglia allargata, i ricercatori hanno identificato una persona che sembrava geneticamente destinata a sviluppare l'Alzheimer precoce, ma che rimase cognitivamente sana per diversi decenni.

Come nel primo caso, gli scienziati si sono concentrati su un'altra variante genetica che sembrava essere protettiva, superando l'impatto della mutazione che altrimenti avrebbe portato quest'uomo sulla strada della demenza sulla quarantina. In particolare, si trovava in un gene diverso rispetto al primo caso, segnalando che esistono molteplici percorsi che sembrano evitare il declino cognitivo.

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L'uomo ha iniziato a mostrare un deterioramento cognitivo solo all'età di 67 anni, ed è passato alla demenza a 72 anni. Morì a 74 anni.

"Sembra che sia possibile avere una protezione decennale contro il morbo di Alzheimer", ha detto Joseph Arboleda-Velasquez, biologo cellulare del Mass Eye and Ear e uno degli autori del nuovo studio, pubblicato lunedì su Nature Medicine.

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Arboleda-Velasquez fa parte di un team di scienziati che da anni studia una grande famiglia colombiana allargata, circa 1.200 dei quali hanno una mutazione in un gene chiamato PSEN1 che causa un sovraccarico della produzione del frammento proteico beta-amiloide. Placche di amiloide si affollano attorno ai neuroni e, secondo molti ricercatori, alimentano in parte il declino cognitivo associato all'Alzheimer. Molti membri della famiglia che presentano la mutazione sperimentano un deterioramento cognitivo entro i 44 anni e la demenza entro i 49 anni.

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Ma nel 2019, i ricercatori hanno descritto il caso di una donna con la mutazione PSEN1 che era cognitivamente sana fino ai 70 anni, nonostante, come hanno mostrato le immagini, avesse un cervello pieno di amiloide. Dopo aver sequenziato il suo genoma, hanno scoperto che aveva ereditato due copie di una forma molto rara del gene APOE3, nota come mutazione di Christchurch. Esperimenti di laboratorio hanno indicato che la forma mutata della molecola APOE3 ha smorzato la diffusione della tau, anch'essa un frammento proteico e segno distintivo dell'Alzheimer ma che si accumula all'interno e uccide i neuroni. L’imaging cerebrale ha mostrato che la donna aveva livelli relativamente bassi di accumulo di tau.

Dopo quella scoperta, il gruppo di ricerca si è chiesto se più persone fossero protette dallo sviluppo dell'Alzheimer. Ci sono così tanti membri della famiglia che partecipano allo studio che ha consentito ai ricercatori di individuare modelli e rilevare anche valori anomali.

"Raccogli sempre più pazienti, inizi a vedere che alcuni pazienti non sviluppano demenza per altri 10, 20, 30 anni, e pensi che qui stia succedendo qualcosa", ha detto Diego Sepulveda-Falla, autore dello studio. nuovo rapporto che studia la neuropatologia dell'Alzheimer presso il Centro medico universitario di Amburgo-Eppendorf in Germania.

Quando i ricercatori identificarono l'uomo descritto nel nuovo articolo, la loro ipotesi iniziale era che anche lui avesse due copie della mutazione di Christchurch. Il sequenziamento, tuttavia, ha dimostrato che non era così. Inoltre, le immagini hanno mostrato che aveva alti livelli di tau e di amiloide nel cervello, sebbene la tau non fosse ovunque. In particolare, aveva poca tau in un'area chiamata corteccia entorinale, coinvolta nella cognizione e nell'apprendimento, rispetto ad altri membri della famiglia che avevano sviluppato la demenza in età precoce.

Dopo aver analizzato il suo DNA, i ricercatori hanno individuato un'altra variante genetica che sembrava salvaguardare l'uomo, una forma di gene chiamato RELN, o reelin. La molecola RELN svolge un ruolo cruciale nello sviluppo, dirigendo i neuroni dove devono andare e aiutando a formare le sinapsi. Sembra anche che aiuti a rallentare l’accumulo di tau nei neuroni. Nel caso dell'uomo, l'unica copia della forma mutata che aveva sembrava potenziare l'attività della molecola, aiutando a limitare la proteina tau che causa la malattia, almeno in alcune parti del cervello.

I risultati suggeriscono che "la preservazione della corteccia entorinale è molto importante per una protezione estrema contro l'Alzheimer", ha scritto in un articolo Yakeel Quiroz, direttore del Familial Dementia Neuroimaging Lab del Massachusetts General Hospital e uno degli autori sia dello studio del 2019 che di quelli nuovi. e-mail.